[대한약사저널-이슈트렌드] 우울증 치료제의 최신 지견 <1>

 

다양한 항우울제가 개발돼 우울증의 치료에 사용되고 있으나 대부분 증상의 해결에 이르는 관해율이 낮고 임상적으로 약제에 반응을 보이는 않는 환자군이 상당 부분 존재한다. 또한 약효 발현을 위해서는 몇 주 이상 지속적으로 약물을 복용해야 하며, 부작용이 상당해 환자의 복약순응도를 감소시키는 원인이 되고 있다. 따라서 이러한 미충족 의학적 수요를 해결할 수 있는 새로운 우울증 타깃과 치료제 개발이 필요하다. 현재 우울증 치료제의 기반이 되는 모노아민 이론(monoamine theory)에 대한 여러 한계점이 제시되고 있으며 이를 극복할 수 있는 새로운 타깃(시상하부-뇌하수체-부신축, 글루탐산 시스템, GABA 시스템, 염증, 오피오이드 수용체 등)들이 연구되고 있다. 본 고에서는 유효성과 안전성이 개선된 항우울제 개발을 위해 새롭게 연구되고 있는 다양한 약물 개발 타깃과 연구 동향을 소개하고자 한다. [정리=약학정보원 학술정보센터]
현재 우울증 치료제
흔히 우울증(depression)이라고 불리는 주요우울장애(major depressive disorder, MDD)는 높은 발병률에도 불구하고 환자의 1/3 정도에서만 적절한 치료를 받는 것으로 나타났다. 

중등도에서 중증의 주요우울장애 치료 시 항우울제가 사용되는데, 항우울제 단독요법의 관해율은 ~50%로 20~30%에서는 특정 항우울제에 반응하지 않는 것으로 나타났다. 

우울 증상의 효과적인 경감을 위해서는 2~3주 정도의 약물 복용이 필요하며, 증상이 해결되는 완전 관해(full remission)에는 4개월가량 소요될 수 있다. 

만약 우울증의 잔여 증상이 지속되는 경우 재발과 만성화 위험이 증가하므로 되도록 관해에 이르도록 하는 것이 중요하다. 

주요우울장애의 병태생리학적 기전과 위험 인자에 대한 이해는 아직 제한적이며, 현재 '모노아민 가설(monoamine hypothesis)'에 근거해 개발된 항우울제가 선택 약물로 사용되고 있다. 

이 가설은 모노아민 신경전달물질의 결핍에 의해 주요우울장애가 발생한다는 이론으로 항우울제는 모노아민 신경전달물질의 재흡수를 차단하거나 시냅스 틈에서 신경전달물질의 농도를 증가시키는 기전을 가진다. 

현재 사용되는 항우울제에는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective 5-HT reuptake inhibitor, SSRI), 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제(selective NA reuptake inhibitor, SNRI), 비선택적 노르에피네프린/세로토닌 재흡수 억제제(nonselective NA/5-HT reuptake inhibitor), 모노아민 산화효소 억제제(monoamine oxidase inhibitor, MAOI), 세로토닌 수용체 효현제(5-HT receptor agonist) 등이 있다. 

모노아민 기반 항우울제는 계열과 상관없이 모두 중등도의 유사한 약효를 나타내며, 특징적으로 효과를 나타내는 데 수 주 이상이 필요해 지연된 반응을 보인다. 

SSRI, SNRI는 모두 급성 부작용으로 오심, 불면, 두통, 어지러움, 위장관 증상, 성기능 장애가 나타나며 장기 부작용으로는 체중 증가, 성기능 장애, 수면 장애가 발생할 수 있다. 

항우울제는 시냅스에서 모노아민의 수준을 증가시키면서 장기적으로는 세포 신호전달과 유전자 발현, 신경과 시냅스의 가소성 변경(해마의 신경재생 등)과 같은 적응성 변화를 통해 치료 효과에 관여하며 이는 항우울제가 지연된 약효를 나타내는 기전으로도 설명되고 있다. 

새로운 우울증 치료제 타깃
기존 모노아민 가설에 기반한 우울증 치료제의 한계를 극복하기 위해 신속한 약효와 유효성과 안전성의 개선을 기대할 수 있는 신규 타깃이 개발되고 있다. 

이 중 글루탐산 시스템(glutamate system)을 타깃으로 하는 NMDA 수용체 차단제는 신속한 항우울 반응을 나타내면서 가장 유망한 타깃으로 여겨지고 있다. 

우울증의 병태생리에 관여한다고 알려진 시상하부-뇌하수체-부신축이나 염증 반응, 오피오이드 수용체를 겨냥한 약물 개발도 진행되고 있다. 

글루탐산 시스템
글루탐산(glutamate)은 인간의 뇌에서 가장 풍부한 신경전달물질로 흥분성 신호의 주요 매개체로 작용한다. 

글루탐산은 뇌의 발달에서 성장원추(growth cone)의 조절과 시냅스 형성에 중요하며 학습, 기억, 인지 기능에도 관여한다. 

시냅스전 뉴런(presynaptic neuron)에서 유리된 글루탐산은 신경세포의 시냅스전 뉴런과 시냅스후 뉴런(postsynaptic neuron), 성상세포(astrocyte)에 존재하는 이온형(NMDA, AMPA, kainate) 및 대사형(mGluR) 글루탐산 수용체에 결합한다. 

시냅스에서 글루탐산 재흡수는 주로 성상세포에 존재하는 글루탐산 수송체(EAAT2)에 의해 일어나며, 성상세포에서 글루탐산은 글루타민으로 변환돼 글루탐산이 합성에 사용되도록 시냅스전 뉴런에 공급된다. 

글루탐산 시스템 중에서는 ketamine의 타깃인 N-methyl-D-aspartate(NMDA) 수용체에 대해 집중적으로 연구되고 있다. 

NMDA 수용체는 학습, 기억, 시냅스 발달과 가소성 등에 관여하는데 우울증 환자의 사후 뇌 검체에서 NMDA 수용체의 변형과 NMDA 수용체가 매개하는 글루탐산 신경전달의 이상이 발견됐다. 

우울증 치료제와 관련한 가장 중요한 발견은 ketamine의 항우울 작용에 관한 것이다. 

Ketamine은 해리성 마취제(dissociative anesthetic)로 2000년대 초반부터 우울증에 대한 효능이 연구됐는데 마취 용량보다 낮은 용량으로 정맥 투여 시 72~96시간 정도 약효가 지속되는 것으로 나타났다. 

Ketamine의 항우울 효과에 대한 정확한 기전은 아직 밝혀지지 않았으나 NMDA 수용체의 차단과 AMPA 수용체의 증강 작용을 통해 뇌유래신경성장인자(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)를 증가시키는 것으로 보인다.  

2019년 FDA에서 ketamine의 광학이성질체(S-enantiomer)인 esketamine 비강 제제가 주요우울장애 치료의 증강 요법으로 승인됐다. 

Esketamine은 ketamine보다 NMDA 수용체에 더 높은 친화도를 가지는 약물로 신속한 증상 개선 효과가 확인됐으나 장기 사용에 대한 유효성과 안전성 확립이 필요한 것으로 제시되고 있다. 

Ketamine은 항우울제의 새로운 약물 타깃으로 글루타민 시스템을 제시하는 의의를 가지나 해리작용이나 정신병 유사 증상의 부작용과 남용 위험이 존재한다. 

Rapastinel(GLYX-13)은 NMDA 수용체의 알로스테릭 글리신 부위의 부분적 효현제(NMDA receptor glycine site functional partial agonist)로 뇌혈관 장벽을 통과할 수 있다. 

Rapastinel은 ketamine과 유사하게 우울 증상의 신속한 개선을 유도하며 주요우울장애의 증강 요법으로 연구되고 있다. 

동물 연구에서는 우울 증상에 대한 긍정적인 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 정신병 유사 부작용을 유발하지 않았으며 인지 기능을 촉진하는 효과도 제시됐다. 

정맥 투여 시 우울 증상을 2시간 이내에 개선했으며 평균 7일간 약효가 유지되는 것으로 나타났으나 3상 임상에 실패하면서 개발이 중단된 상태이다. 

AV-101(L-4-chlorokynurenine)은 NMDA 수용체 글리신 결합 부위의 선택적 효현제로 경구 투여하며, 동물모델에서 정신병 유사 영향 없이 우울증을 신속하게 개선해, 현재 주요우울장애에 대한 임상 2상 단계에 있다. 

AGN-241751은 AV-101과 같이 경구 투여하는 NMDA 수용체 조절제로, 비임상 연구 결과 지속적인 항우울 유사 효과를 나타냈으며 주요우울장애에 대한 2상 임상 단계에 있다. 

이 외에도 다양한 글루탐산 시스템을 겨냥한 우울증 치료제 후보 물질이 개발 중에 있다.

오피오이드 시스템
주요우울장애의 병태생리에 오피오이드 시스템(opioid system)의 이상이 관여하는 것으로 제시됐다.

주요우울장애 환자에서 오피오이드 수용체 κ-1 유전자의 발현이 증가했으며, κ-오피오이드 수용체 효현제를 투여한 사람에서 불쾌감 등의 정신적인 증상이 유발됐다. 

또한 κ-수용체의 하부 신호전달은 시상하부-뇌하수체축의 활성화를 유발하는 것으로 제시됐다. 

여성 우울증 환자에서 μ-오피오이드 수용체의 결합능이 감소했으며 이는 항우울제에 대한 불량한 반응과 관련되는 것으로 나타났다. 

만성 통증과 오피오이드 의존성에 사용되는 약물인 buprenorphine은 μ-오피오이드 수용체의 부분적 효현제로 κ-오피오이드 수용체를 길항하는 작용이 있어 우울증에 효과적일 것이라고 여겨졌다. 

초기 연구에서 저용량 buprenorphine 설하 투여는 치료 저항성 우울증 환자에서 신속한 항우울 효과를 나타냈으며, 치료 저항성 우울증의 증강요법으로 투여 시 우울감과 인지 수행 능력을 개선하는 것으로 나타났다. 

한편 buprenorphine과 samidorphan(μ-오피오이드 수용체 차단제)의 복합제인 ALKS-4351의 3상 임상에서 연구에 따라 우울증의 유효성에 대해 상반된 결과가 제시됐으며, 추가적인 유효성 입증이 필요해 FDA 허가 승인이 거부된 바 있다. 

JNJ-67953964는 선택적 κ-오피오이드 수용체 차단제로 해마와 대상피질(cingulate cortex)을 포함한 기분 장애에 관여하는 뇌 부위 수용체에 작용한다고 알려진 후보 약물이다. 

동물 모델에서는 항우울 효과가 제시됐으며 불안 장애에 대한 2상 임상에서 무쾌감증(anhedonia)을 개선해 현재 주요우울장애에 대한 2상 임상 단계에 있다. 

GABA 시스템
감마아미노부티르산(γ-aminobutyric acid, GABA)는 중추신경계의 주요 억제성 신경전달물질로, 흥분성 글루탐산과 함께 흥분성?억제성 반응의 균형에 관여한다. 

GABA는 GABA 수용체에 결합해 작용하는데 이온형(GABAA, GABAC)과 대사형(GABAB) 수용체가 존재한다. 

뇌에서는 GABAA가 주요한 수용체로 작용하며 염소 이온 통로를 활성화시켜 시냅스후 뉴런을 신속하게 과분극 시킴으로써 억제성 효과를 나타낸다. 

우울증 환자에서는 GABAA 수용체의 비정상적인 유전자 발현이 나타났다. 

Brexanolone(SAGE-547)은 GABAA 수용체의 알로스테릭 조절제로 2019년 FDA에 산후 우울증 치료제로 승인됐다. 

정맥 주사 시 brexanolone은 신속한 항우울 효과를 나타내며 약효가 30일까지 지속되며 어지러움, 두통 등이 흔한 부작용으로 나타났다. 

Zuranolone(SAGE-217)은 경구 투여 가능한 GABAA 수용체 알로스테릭 조절제이다. 

주요우울장애 대상 2상 임상에서 신속한 증상 개선을 보였으며 두통, 오심, 어지러움 등이 흔한 부작용으로 나타났다. 현재 주요우울장애의 병용요법으로 3상 임상 단계에 있다. <다음호에 계속>

References
1) Acta Neuropsychiatr. 2018 Dec30(6):307-322
2) Adv Exp Med Biol. 20191180:277-295
3) Adv Pharmacol Sci. 2019 Jan 32019:7943481
4) CMAJ. 2002 Nov 26 167(11): 1253-1260.
5) CNS Spectr. 2019 Aug24(S1):25-37     
6) Exp Clin Psychopharmacol. 2015 Feb23(1):1-21
7) J Korean Med Assoc 2020 April 63(4):216-226
8) Lancet. 2018 Nov 24392(10161):2299-2312
9) Molecules. 2019 Dec 624(24):446
10) Nat Rev Dis Primers. 2016 Sep 152:1606
11) Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021 Mar 2106:110157
12) Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021 Jan 10104:110041
13) Adis Insight (https://adisinsight.springer.com)

 

[출처 : 약사공론]