[대한약사저널-의약품이상사례] 환자안전약물관리본부

[BOX]

이상사례 보고 상세 내용
63세 남성이 구불결장의 악성 신생물(대장암) 치료를 위해 카페시타빈 500mg 3정을 1일 2회 2주일간 복용하도록 처방받았다.

환자는 복용 후 “이전에도 눈물이 좀 나는 편이었는데 이 약을 복용하고 난 후 눈물이 훨씬 많이 난다”고 호소했다. 환자는 약물을 일정대로 복용한 후, 다음 번 진료 시 처방의와 상담할 예정이다.

평가 의견 및 참고 사항
△인과성 평가
→지역의약품안전센터에서는 인과성 평가를 ‘가능성 높음(probable)’으로 했다.

1. 한국형 인과성 평가 알고리즘 ver 2.0 기준에 따라 ‘가능성 높음(probable)’이다.[WHO-UMC 기준으로는 투여 중지 관련 정보가 없으므로 ‘가능함(possible)’]

① 약물투여와 이상사례 발생의 선후관계가 있고 (+3)
② 감량 또는 중단에 대한 정보는 없으며 (0)
③ 약물에 의한 이상사례 과거력 정보가 없고 (0)
④ 병용약물 단독으로 유해사례를 설명할 수 없으며 (+2)
⑤ 비약물요인으로 이상사례가 설명되지 않고 (+1)
⑥ 허가사항에 반영되어 있으며 (+3)
⑦ 약물 재투여 정보가 없고 (0)
⑧ 유발검사, 약물농도 검사 등 특이적인 검사를 시행하지 않았으므로 (0)

총 9점이며 이는 ‘가능성 높음(=상당히 확실함), 6~11점＞70%’ 구간에 해당한다.

2. [가능성 높음] 카페시타빈 복용 후 흔하게 눈물 증가, 결막염, 안구자극, 흔하지 않게 시력저하, 복시 등이 보고된 바 있다.

△상세 사항
카페시타빈은 세포독성 항암제로서 대사길항제로 사용되는 플루오로피리미딘(fluoropyrimidine) 유도체이다.
 
플루오로우라실(fluorouracil, 5-FU)의 전구체로서 간을 비롯한 조직에서 가수분해를 거쳐 활성형인 플루오로우라실을 형성하며 티미딜-합성효소(thymidylate synthetase)를 억제해 데옥시유리딜산(deoxyuridylic acid)이 티미딜산(thymidylic acid)으로 메틸화되는 것을 차단한다.

카페시타빈은 DNA 합성을 방해하며 DNA 합성보다는 영향이 작지만 RNA의 합성 또한 방해한다.

주로 결장 직장암, 유방암, 위암 치료에 사용되며 식도암, 췌장암 치료에도 사용한다. 

식후 30분 이내에 물과 함께 통째로 삼키되 자르거나 분쇄해서는 안되며 환자가 삼킬 수 없어 정제를 자르거나 분쇄해야한다면 세포독성 약물을 안전하게 다루도록 훈련받은 전문가가 해야한다.

복용은 3주를 주기로 1일 2회, 1회 1250mg/㎡(성인 남성 평균 1.62㎡, 여성 평균 1.43㎡)를 2주간 경구투여한 후 1주 휴약한다. 

결장 직장암, 유방암 치료를 위해 단독투여하는 경우 총 8주기(24주) 투여하는 것을 권장한다.

카페시타빈의 약물 독성은 1~4등급으로 분류하며 1등급인 경우 투여용량을 유지하고 2등급부터는 발현 횟수에 따라 투여 용량을 감량하는 등 조정할 수 있다.

1900명 이상의 환자를 대상으로 한 단독요법 임상시험 결과 매우 흔하게(≥1/10) 나타난 이상반응으로 식욕부진, 설사, 구토, 구역, 구내염, 복통, 수족증후군, 피로, 무력감 등이 있었으며 흔하게(≥1/100, <1/10) 헤르페스 감염, 호중구감소증, 탈수, 체중감소, 불면, 우울, 두통, 눈물 증가, 결막염, 안구자극, 위장관 출혈, 변비, 발진, 탈모, 홍반, 피부건조, 사지통증, 발열, 권태감 등이 나타날 수 있다.

특히 수족증후군(hand-foot syndrome, HFS)은 카페시타빈 단독요법 시 53~60%에서 보고된 높은 빈도의 이상반응이며 특히 시스플라틴과 병용할 경우 비타민 B6(피리독신)이 시스플라틴 효과를 감소시킬 수 있으므로 수족증후군 증상 치료나 합병증 예방을 위해 비타민B6(피리독신)를 투여하지 않도록 한다.

카페시타빈 유도성 수족증후군 예방에는 덱스판테놀이 효과적이라는 임상시험 결과가 있었으며 건조하지 않게 평소 손, 발에 보습제(로션, 크림)를 충분히 사용하고 흡수를 위해 면장갑, 양말 등을 착용하도록 한다. 

국소스테로이드제, 국소면역조절제, 국소항생제 등을 적절히 도포하는 것이 도움이 될 수 있다.

추가적으로 눈과 관련해서는 국내에서 6년 동안 실시한 유방암에 대한 시판 후 사용성적조사에서는 시야이상, 누액증가가 보고된 바 있다.

△문헌 조사
1. 5-FU와 도세탁셀(docetaxel)은 항암제 중 눈물흘림증(유루증, epiphora)을 유발하는 것으로 잘 알려진 약물이다. 

두 약물이 눈물흘림증을 유발하는 기전은 주로 누소관(canalicular) 협착에 의한 것이며 이외에도 S-1(TS-1), 카페시타빈, 이매티닙(imatinib), 국소 미토마이신C(mitomycin C), 갑상선유두암 치료 시 사용하는 방사선 요오드에 의해서도 눈물흘림증이 발생할 수 있다.

누소관 협착에 의한 눈물흘림증을 조기에 발견한다면 영구적인 누소관 협착을 막을 수 있으며 국소 스테로이드 제제 또는 누소관에 스텐트를 삽입하는 시술 등으로 더 심각한 상황에 이르기 전에 치료가 가능하다.

눈물이 배출되는 시스템은 증식성이 매우 높은 상피에 둘러싸여 있기 때문에 항암제 독성의 영향을 쉽게 받을 수 있다. 항암제는 눈물에 함유돼 국소적인 염증을 유발함으로써 눈물 배출 시스템에 영향을 미칠 수 있다.

과도한 눈물 또는 눈물흘림증은 많은 항암제의 이상반응으로 보고되어 왔으며, 최초에 보고된 것은 1978년 5-FU를 투여받은 환자 6명에게서 눈물흘림증과 함께 누소관의 협착이 나타난 사례였다.

5-FU는 피리미딘 유사체로서 티미딜-합성효소의 강력한 억제제로 작용한다. 

전신 투여 후 눈의 이상반응이 보고됐는데 눈물 배출 장애가 가장 많이 나타났으며 또한 안구 표면 자극, 각막염, 결막염 등이 나타났다.

52명의 성인에게 최소 3개월 동안 5-FU를 투여했을 때 14명(27%)에서 과도한 눈물, 3명(6%)에서 눈물점 폐쇄 또는 누소관 협착이 나타난 연구 결과가 있었으며, 또한 5-FU를 투여받은 환자에게서 누소관 섬유증이 나타날 수 있다.

또한 단순히 눈물막에 존재하는 5-FU에 의해 안구 표면이 자극돼 반사성으로 눈물이 날 수도 있으므로 눈물흘림증을 겪는다고 해서 꼭 눈에 이상이 있는 것은 아니다. 따라서 해당 증상이 나타날 경우 환자는 근본적인 원인을 파악하기 위해 면밀한 검사를 받을 필요가 있다.

5-FU의 전구약물(prodrug)인 카페시타빈은 복용 환자의 10%에서 안구 표면 자극이 나타날 수 있다. 

그러나 5-FU에 비해 누소관 협착 또는 비루관 장애가 나타나는 경우는 드물다.

[Mansur, C., Pfeiffer, M. L., & Esmaeli, B. (2017). Evaluation and Management of Chemotherapy-Induced Epiphora, Punctal and Canalicular Stenosis, and Nasolacrimal Duct Obstruction. Ophthalmic Plastic and Reconstructive Surgery, 33(1), 9-12. doi:10.1097/iop.0000000000000745]

2. 카페시타빈은 5-FU의 전구약물이며 눈과 관련한 이상반응은 5-FU에 비해 현저히 적게 나타난다. 5-FU 복용 후 5~14%에서 누소관 협착이 보고된 반면 카페시타빈 복용 환자에게서는 거의 보고되지않았다.

카페시타빈 복용 후 가장 일반적으로 나타나는 눈의 이상반응은 안구자극(5~15%), 눈물흘림증(12%), 시력 저하5%), 결막염 또는 각막염(0~5%)이었다.

그러나 카페시타빈은 체내에서 5-FU로 전환되는 약물이므로 눈물 배출 시스템에서 협착을 야기할 가능성이 있기 때문에, 눈에서 이상반응이 나타난다면 전문가와 상의하도록 해야 한다.

[Frederick “Fritz” T. Fraunfelder MD, Frederick “Rick” W. Fraunfelder MD, MBA, in Drug-Induced Ocular Side Effects (Eighth Edition), 2021]

 

[출처 : 약사공론]