[대한약사저널-이슈트렌드] 편두통의 증상과 치료 <4>

 

 

<지난호에 이어서>
특이적 급성기 치료 약제
1. Serotonin 작동제
1) Triptan제(5-HT1B/1D 수용체 작동제)
Triptan제에는 sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan, frovatriptan, almotriptan이 있고 경구제, 피하주사, 비강 내 투여제 등 다양한 제형이 있다. 

이 약제들은 serotonin 수용체인 5-HT1B/1D 수용체에 선택적으로 작용해 활성화된 두 개 혈관을 수축하고 혈관주위의 삼차신경으로부터 신경펩타이드의 방출과 삼차신경원의 활성화를 억제함으로써 신경인성 염증반응을 억제한다.

이 약제들은 약리학적 기전은 유사하지만 각각 독특한 약동력학적 특성(생체이용률, 혈중 반감기, 지방친화도 그리고 약물상호작용 등)을 갖고 있어 장·단점이 조금씩 다르므로 이를 감안해 환자의 편두통 특징에 따라 약제를 선택해야 한다. 

즉 Tmax(혈장 최고 농도에 이르는 시간)가 짧을수록 효과가 빨리 나타나고 더 효과적이며 반감기가 길수록 발작 완화 후 증상의 재발이 더 적다.

이 약제들은 모두 5-HT1B/1D에 특이하게 작용하기 때문에 다른 비특이적 편두통 약물에 비해 전신적인 부작용이 적다. 

그러나 박동치는 느낌, 저림, 이상한 느낌, 가슴 또는 흉부의 압박감, 열감, 타는 듯한 느낌, 차가운 느낌 등의 다양한 감각이상 증상, 구역, 어지러움, 졸음, 피로감 등이 일시적으로 나타날 수 있다. 

또한 심장동맥을 수축시킬 수 있기 때문에 허혈성심질환(협심증, 심근경색, 심근허혈 등), 심판막질환, 부정맥(특히 빈맥)과 같은 심혈관질환이 있는 사람에게는 투약하지 않는다. 

관동맥질환의 위험도를 높이는 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 관동맥질환의 가족력, 흡연자 등이 있는 환자에게는 사용을 자제하는 것이 안전하다. 

Ergotamine제를 같이 사용하거나 짧은 간격을 두고 사용하면 혈관수축이 심하게 나타날 수 있으므로 중복 투여는 피해야 한다. 

또한 SSRI 또는 SNRI를 사용하는 환자에게 투여하는 경우 마비, 과다반사, 실조, 빈맥, 떨림, 발한, 안절부절 못함 등의 세로토닌 증후군(serotonin syndrome)이 생길 수 있으므로 주의해야 한다. 

또한 히페리시(Hypericum)를 함유하는 식물성제제와 병용투여할 때 이상반응이 더 빈번하게 나타날 수 있다.

2) Ditan제(5-HT1F 수용체 작동제)
5-HT1F 수용체는 삼차신경절, 삼차신경핵 그리고 뇌혈관에 분포돼 있으나 5-HT1B 수용체에 비해 혈관수축을 초래하지 않는 선택성을 가지고 있어 triptan제에 비해 장점을 가진다. 

또한 5-HT1F 수용체는 경막주변의 신경인성 염증과 삼차신경핵의 신경세포활성도를 억제시키는 기전을 가지고 있다. 

2. Ergotamine제
Ergotamine제에는 국내에서 단일성분의 약제는 없고 ergotamine tartrate 1mg과 caffeine 100mg 복합제가 있다. 

이 약제는 세로토닌 수용체인 5-HT1 수용체와 5-HT2수용체에 작용해 혈관을 수축시키고 경막의 신경염증을 억제한다. 

이 약제는 혈관수축작용과 평활근 수축작용이 있으므로 말초혈관질환, 관동맥질환, 신장 또는 간기능 이상, 임신, 조절되지 않는 고혈압이 있는 환자들에게는 사용하지 않는 것이 좋다. 

이 약제는 경구투여 시 흡수가 느리고 구역·구토, 복통, 손저림, 설사가 동반될 수 있고 사지괴사 등 심각한 부작용이 나타날 수 있다. 

또한 남용하면 약물과용두통으로 진행하므로 1주에 2회 이내로 제한해야 한다. 

편두통 급성기 치료에서 작용시간이 길어 재발률이 낮으므로 triptan제 사용 후 재발이 문제되는 경우에 효과적이다. 다만 구역·구토가 심하고 독성과 오용의 위험성이 더 많다. 

Triptan제와 동시에 사용해서는 안되며 triptan제 복용 후 12시간이 지난 후에는 안전하게 사용할 수 있다. 

3. 복합제제
복합제제에는 acetaminophen에 혈관수축제 isomepheptane과 진정제 dichloralphenazone이 함유돼 있는 약제가 있다. 

이 약제는 비교적 심하지 않은 편두통 발작에 효과적이지만 장기간 반복 투여 시 반동두통을 유발할 수 있으므로 1주일에 2일 이내로 투여를 제한해야 한다.

비특이적 급성기 치료 약제
1. 단순진통제
단순진통제에는 aspirin과 acetaminophen이 있다. Aspirin은 1000mg 사용 시 약 50%에서 효과가 있으며 acetaminophen은 1000mg 사용시 두통 기간이 약 반 정도로 줄어든다. 

작용기전은 프로스타글란딘과 류코트리엔 합성을 억제해 신경인성 염증을 예방하고 5-HT 신경전달을 방해해 혈관수축을 유발하게 된다. 

장기간 이용 시 부작용으로는 위장출혈, 위궤양, 속쓰림, 피부발진 등을 보일 수 있다. 

특히 acetaminophen은 1일 4000mg 이하, 그리고 1주일에 3일 이내로 제한한다. 

특히 실제 단순진통제만 단독으로 투여할 때보다 caffeine을 혼합하면 더 효과적이다. 

그러나 오래 동안 caffeine을 과용한 환자는 caffeine 자체로 인해서 편두통이 악화되거나 새로운 형태의 혈관성 두통이 생길 수도 있으며 혈관수축제의 효과를 떨어뜨리므로 치료를 시작하기 전에 반드시 중단해야 한다. 

또한 금단증상으로 심한 반동두통, 구역, 구토 등이 처음 1주일 정도 발생할 수 있다.

2. 비스테로이드 항염제(NSAID)
NSAID에는 diclofenac, indomethacin, naproxen sodium, tolfenamic acid 등이 있다. 편두통 치료에 사용되는 NSAID 약제는 고용량이 필요하다. 

작용 기전은 cyclooxygenase를 억제해 프로스타글란딘 생성을 방지해 진통작용을 나타내며 NSAID제제는 일반적으로 투여 후 45~60분에 최고 혈중농도에 도달한다. 

부작용으로는 소화불량, 설사, 변비, 구역, 구토 등과 장기간 사용 시 위궤양 및 출혈 위험성이 있다. 

NSAID인 naproxen과 ibuprofen은 경구로 투여하면 1~2시간 뒤에 최고 혈중농도에 도달하며 ketorolac은 경구제도 있지만 주사제가 있기 때문에 근육주사를 함으로써 빠른 효과를 볼 수 있다. 

3. 항구토제(Antiemetics)
항구토제에는 chlorpromazine, metoclopramide, droperidol 등이 있다. 편두통 환자들은 대부분 두통과 더불어 구역·구토 등을 동반하며, 이 약제들은 구역이나 구토 증상을 완화시키는 동시에 급성기 두통 약물 투여 시 발생할 수 있는 구역 증상의 부작용을 예방하는 효과를 가진다. 

편두통발작 때에는 위장관의 운동성이 감소하면서 식욕 감퇴, 구역, 구토 등이 나타나며 약물흡수도 저하되므로 급성기 약물의 치료효과가 떨어진다. 

따라서 metoclopramide나 domperidone같은 항구토제를 함께 쓰면 구역과 구토를 줄일 뿐만 아니라 약물흡수를 향상시킬 수 있다. 

Metoclopramide는 dopamine 길항제이며 serotonin 작동제로서 직접 두통을 호전시키는 작용도 있는데 경구투여, 정맥주사, 근육주사가 가능하며 장기간 과량 사용 시 추체외로계 부작용이 나타날 수 있다.

Metoclopramide나 caffeine과 함께 투여하면 더 효과적이며 장기간 복용하면 위궤양이나 위장관 출혈, 구역 등이 나타날 수 있다. 

 
CGRP 억제제
편두통에 대한 발생기전은 아직까지 명확하게 밝혀져 있지는 않으나 여러 연구들을 통해 편두통은 뇌혈관보다는 뇌 신경계 기능이상이 주된 기전으로 설명되고 있다. 

삼차감각신경에서 발출되는 CGRP는 지속적인 두통발작 중 경정맥혈내 증가가 확인되면서 편두통과의 상관성이 제기됐다. 

CGRP는 혈관확장 역할과 더불어 비만세포에서 히스타민을 분비하고 신경절 내 질산생성을 증가시키는 역할을 한다. 

편두통 환자들의 두개골에 존재하는 CGRP를 측정해 보면 그 양이 증가하는 경향을 발견할 수 있으며 반대로 인위적으로 CGRP를 주입하면 편두통을 일으킬 수도 있다. 

이는 CGRP 수용체의 길항물질이 급성 편두통을 치료하는데 어느 정도 효과적이라 예상할 수 있다.

비펩타이드 CGRP 수용체 길항제는 두개뇌 혈관의 확장을 차단하고, 신경인성 염증을 억제함을 보고했다. 

최근 이 CGRP 수용기의 길항제가 편두통 치료에 있어 triptan제 만큼 효과적이고 내성이 좋으며 치료 두 시간 후 반응률이 60%로 triptan제의 효과와 비슷하다고 보고됐다. 

각종 실험에서 CGRP는 편두통이 있는 동안 증가했고 편두통 정지 후에는 정상으로 되돌아오는 것이 관찰됐다. 

올라간 CGRP 수치는 발작의 시간과 관련이 있었고, 편두통의 심한 정도와 가장 상관관계가 있었다. 

또한 군발두통에서도 역시 발작 동안에 CGRP의 증가가 있었고 triptan제에 의해 감소됐다. 

긴장형두통에서는 CGRP는 정상이었으며 다만 박동성 동통을 동반한 환자에서는 CGRP 수치가 높았다.

CGRP 길항제의 작용 기전은 triptan제와 근본적으로 다르기 때문에 급성 편두통 치료 시 추가약제 또는 triptan제에 만족하지 못하거나 부작용, 금기 환자를 대상으로 고려할 수 있다.

CGRP 항체 및 길항제
편두통은 CGRP 단백 분자의 농도가 증가해 CGRP 수용체에 결합하고 이어 혈관을 확장시키고 신경염증을 일으키면서 발생한다.
 
CGRP 제제는 편두통을 유발하는 신경전달물질인 CGRP 분자를 차단하는 공통점이 있다. CGRP 약제제에는 편두통 예방제와 치료제로 나눠진다. 

편두통 예방 치료제로 Erenumab-aooe(에레뉴맙, 제품명: 에이모빅 주, Aimovigⓡ, Amgen/Novartis)는 최초의 CGRP에 대한 인간 단클론항체로서 2018년 5월에 미 FDA 승인을 받았으며 이 후 아조비(Ajovy,?fremanezumab-vfrm, Teva)가 두 번째 CGRP 항체로서 2018년 9월 미FDA 승인을 받았고 이어 엠갈리티(Emgality, 성분며이 galcanezumab-gnlm, Eli Lilly)가 세 번째 CGRP 항체로 승인됐으며 국내에도 승인됐다. 

2020년 2월에는 최초의 정맥주사용 CGRP 항체 비옙티(Vyepti, 성분명: eptinezumab-jjmr, Lundbeck)가 al FDA로 부타 승인됐다. 

엠갈리티는 국내에서 ‘성인 편두통 예방제 및 성인 간헐성(episodic) 군발성 두통’에도 승인됐다.

이중 에이모빅은 표준 CGRP 수용체를 표적으로 하는 IgG2 인간 단클론 항체이고 아조비는 CGRP 리간드를 표적으로 하는 IgG2 인간화 단클론항체이며 엠갈리티는 CGRP 리간드를 표적으로 하는 IgG4 인간화 단클론항체이고 비옙티는 CGRP 리간드를 표적으로 하는 IgG1 인간화단클론항체이다. 

즉 에이모빅은 CGRP 수용체를 표적으로 하고, 아조비, 엠갈리티 및 비옙티는 CGRP 리간드를 표적으로 하는 차이가 있다. 

최초의 경구용 CGRP 길항제인 tecagepant는 임상 phase IIb 연구에서 혈청 transaminase의 현저한 상승을 보여 임상연구가 중단됐다. 

2019년 12월 최초의 경구용 CGRP 길항제 유브렐비(Ubrelvy 성분명 유브로게판트, ubrogepant) 및 2020년 너텍(Nurtec,?rimegepant)?ODT, Biohaven)이 승인됐다.

이러한 CGRP 항체는 주사제로 수용체에 결합하는 기전으로 약효가 서서히 나타나는 데 하루 정도 시간이 걸려 편두통 발생 전 예방 목적으로 사용하는 반면 CGRP 길항제는 경구제로 즉시 효과가 나타나므로 성인 편두통의 급성기에 진통목적으로 사용한다. 

결론
편두통은 대표적인 원발두통 질환으로 통증을 단순히 느끼는 것 뿐만 아니라 삶의 질을 현저히 저하시키고 사회적으로도 경제적 손실이 큰 질환이다. 

편두통의 발생기전을 이해하고 조기 진단과 조기 치료를 해야 한다. 편두통의 예방 치료는 두통의 발작으로부터 사전에 예방하므로 급성기 치료 보다 삶의 질에 훨씬 효과적이다. 

그간 편두통 예방 치료에 사용하는 허가를 받은 약제들이 별로 없었다. 

반면 편두통의 급성기 치료에는 triptan제들이 주로 사용돼 왔지만 허혈성심질환과 같은 심혈관질환이 있는 사람에게는 매우 주의해야 하는 치료의 제한이 있었다. 

이에 편두통 예방제로서 최초의 경구용 CGRP 길항제인 Erenumab-aooe(에레뉴맙, 제품명: 에이모빅 주, Aimovigⓡ)이 최초의 편두통 예방제로 미 FDA에서 승인됐다. 

이 약제는 70mg 또는 140mg을 월 1회 자가주사하는 방법으로 편두통을 예방한다. 이 약제는 triptan제의 부작용에 비해 주사부위 부작용과 변비 등 극히 적은 부작용이 임상결과 나타났다.  

아직 편두통 관련 약제들은 많이 부족한 상황에서 다양한 기전들의 약제들이 개발이 필요하다. 

앞으로 CGRP 리간드(ligand) 자체를 직접 억제하는 기전을 가지고 있는 약제인 Fremanezumab 및 Eptinezumab 등과 편두통 급성기 치료에 최초의 ditan계 경구용 선택적 5-HT1F 수용체 작동제인 Lasmiditan도 소개될 것으로 예상한다. 

앞으로 소개될 약제들 외에도 편두통 예방제 또는 심혈관계 부작용이 줄어들은 새로운 기전의 급성기 치료 약제 및 치료 재료(device)들이 계속 개발돼야 할 것이다.

현재 편두통 표준 치료에는 triptan이 처방되고 있으나, 뇌혈관을 수축시키는 부작용이 있어 심혈관 및 뇌졸증 환자에게는 사용이 제한적이며 일부 환자는 triptan에 반응하지 않는 것으로 알려져 있다. 

이런 상황에서 CGRP 관련 약제들은 편두통 환자들에게 새로운 치료옵션이 될 수 있을 것으로 보이고 그간 옵션이 부족했던 만큼 환자에게 희소식이 될 것으로 기대해 본다.

참고자료
1) 국내 식약처 허가사항
2) 미 FDA 허가사항
3) The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version), 2013
4) 한글판 국제두통질환분류 제3판 베타판, 2013
5) J Korean Med Assoc. 2018 May61(5):314-322. Korean.
6) J Korean Med Assoc 2009 52(5): 500-506
7) 대한임상신경생리학회지 10(1):13~24,2008 
8) 대한소아신경학회지 Vol. 14 No. 2, Nov, 2006
9) J Korean Neurol Assoc / Volume 23 / April, 2005
10) 각종 인터넷 자료

 

[출처 : 약사공론]